为剿流寇，崇祯帝先用杨鹤主抚，后用洪承畴，再用曹文诏，再用陈奇瑜，复用洪承畴，再用卢象升，再用杨嗣昌，再用熊文灿，又用杨嗣昌，十三年中频繁更换围闯军的将领。这其中除熊文灿外，其他都表现出了出色的才干。然用人存疑，以至责无成效皆功亏一篑。李自成数次大难不死，后往河南聚众发展。[26]
此时北方皇太极又不断骚扰入侵，明廷苦于两线作战，每年的军费“三饷”开支高达两千万两以上，国家财政早已入不敷出，缺饷的情况普遍，常导致明军内部骚乱哗变。崇祯帝求治心切，《春明梦余录》记述：“崇祯二年十一月，以司礼监太监沈良住提督九门及皇城门，以司礼监太监李凤翔总督忠勇营”；[27]中后金反间计，杀袁崇焕。[28]
随着局势的日益严峻，崇祯帝的滥杀也日趋严重，[29]总督中被诛者七人，[30]巡抚被戮者十一人。[31]朱由检亦知不能两面作战，私底下同意议和。但明朝士大夫鉴于南宋的教训，皆以为与满人和谈为耻。因此崇祯帝对于和议之事，始终左右为难，他暗中同意杨嗣昌的议和主张，但一旁的卢象升立即告诉崇祯帝说：“陛下命臣督师，臣只知战斗而已！”，朱由检只能辩称根本就没有议和之事，卢象升最后战死沙场。明朝末年就在和战两难之间，走入灭亡之途。[32]
崇祯十五年（1642年），松山、锦州失守，洪承畴降清，崇祯帝又想和清朝议和，兵部尚书陈新甲因泄漏议和之事被处死，与清兵最后议和的机会也破灭了。崇祯十七年（1644年）明王朝面临灭顶之灾，崇祯帝召见阁臣时悲叹道：“吾非亡国之君，汝皆亡国之臣。吾待士亦不薄，今日至此，群臣何无一人相从？”在陈演、光时亨等反对之下未能下决心迁都南京。[33-34]
此时，农民军起义已经十多年了，从北京向南，南京向北，纵横数千里之间，白骨满地，人烟断绝，行人稀少。崇祯帝召保定巡抚徐标入京觐见，徐标说：“臣从江淮而来，数千里地内荡然一空，即使有城池的地方，也仅存四周围墙，一眼望去都是杂草丛生，听不见鸡鸣狗叫。看不见一个耕田种地之人，像这样陛下将怎么治理天下呢？”[35]崇祯帝听后，潸然泪下，叹息不止。于是，为了祭祀难民和阵亡将士和被杀的各位亲王，崇祯帝便在宫中大作佛事来祈求天下太平，并下诏罪己诏，催促督师孙传庭赶快围剿农民军。
崇祯十六年（1643年）正月，李自成部克襄阳、荆州、德安、承天等府，张献忠部陷蕲州，明将左良玉逃至安徽池州。崇祯十七年（1644年），三月一日，大同失陷，北京危急。初四日，崇祯帝封吴三桂为平西伯，飞檄入卫京师，起用吴襄提督京营。六日，李自成陷宣府，太监杜勋投降，十五日，大学士李建泰投降，李自成部开始包围北京，明王朝面临灭顶之灾。明军在与农民起义军和清军的两线战斗中，屡战屡败，已完全丧失战斗力。
三月十七日，农民起义军围攻京城。十八日晚，崇祯帝与贴身太监王承恩登上煤山（也称万寿山，今北京景山），远望着城外和彰义门一带的连天烽火，只是哀声长叹，徘徊无语。李自成军攻入北京。太监王廉急告皇帝，崇祯帝在宫中饮酒长叹：“苦我民尔！”太监张殷劝皇帝投降，被一剑刺死。崇祯帝命人分送太子、永王、定王到勋戚周奎、田弘遇家。回宫后写下诏书，命成国公朱纯臣统领诸军和辅助太子朱慈烺。又命周皇后、袁贵妃和3个儿子入宫，简单叮嘱了儿子们几句，命太监将他们分别送往外戚家避藏。他又哭着对周皇后说：“你是国母，理应殉国。”周皇后也哭着说：“妾跟从你18年，陛下没有听过妾一句话，以致有今日。现在陛下命妾死，妾怎么敢不死?”说完解带自缢而亡。崇祯帝转身对袁贵妃说：“你也随皇后去吧!”袁贵妃哭着拜别，也自缢。崇祯帝召来15岁的长平公主，流着泪说：“你为什么要降生到帝王家来啊!”说完左袖遮脸，右手拔出刀来砍中了她的左臂，接着又砍伤她的右肩，她昏死了过去。[37-38]同时也挥剑刺死了自己年仅六岁的幺女—昭仁公主。
